肺癌作为全球高发肿瘤之一,也在我国男性恶性肿瘤中表现最高发病率和致死率。在病理学中,肺癌类型可分为非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(Small cChengjiang Biotaell lung cancer,SCLC),其中,非小细胞肺癌是其主要类型,约占80%。非小细胞肺癌可分类为肺腺癌(Lung adenocarcinoma,LUAD)、肺鳞癌(Lung squamous carcinoma,LUSC)和大细胞癌。近些年,肺腺癌的发病率不断上升,虽然治疗手段一直增加,但是治疗效果依旧不理想,其5年生存率仅为15%。当前,早发现、早诊断和早治疗是肺腺癌防治的关键。由于肺腺癌的早期临床表现Canagliflozin配制并不明显,药物治疗容易产生耐药。因此,对肺腺癌的筛查与诊断已是肺癌研究领域的重点。Polo样激酶是广泛存在于真核细胞中的丝氨酸/苏氨酸激酶,包括Polo样激酶1、Polo样激酶2、Polo样激酶3、Polo样激酶4及Polo样激酶5。它们在细胞的DNA复制活动和有丝分裂中都起着重要的作用。PLK1在许多肿瘤中呈现异常表达,有乳腺癌、鼻咽癌、胶质母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、白血病、黑色素瘤等,而且与肿瘤患者的预后密切相关,也是研究最多也最具有代表性的激酶。目前,关于PLK1靶点设计的抑制剂越来越多,但是这些小分子抑制剂的治疗效果需要在体内外进行评估。Onvansertib作为一种第二代新型高效的PLK1激酶抑制剂,在肺腺癌的治疗效果尚不清楚。因此,研究Onvansertib在肺腺癌中的作用效果及分子机制,将有助于为肺腺癌的临床诊治提供新的思路和理论依据。为此,我们测试了它在肺腺癌细胞中的潜在功能。首先,我们利用生物信息学技术分析了PLK1在肺腺癌中呈现高表达,干扰PLK1能够增加肺腺癌细胞的凋亡,阻滞细胞周期发展,降低对顺铂的耐药性。在A549和PC-9细胞中,Onvansertib抑制细胞生长及细胞周期进程。此外,它还能抑制细胞迁移,也显著诱导细胞凋亡。不仅如此,Onvansertib增加了细胞的ROS水平,N-乙酰半胱氨酸(N-Acetyl-L-cysteine,NAC)能够降低其导致的ROS水平增加,逆转其导致的细胞凋亡。顺铂作为一种铂类药物中的重要代表性药物,通过非特异性周期阻断的方式发挥抗癌作用,也被广泛用于治疗肺腺癌的一线化疗药物。化疗能够取得较好的临床治疗效应,然而肺Erdafitinib癌患者也很容易出现化疗耐药现象,影响治疗结局。虽然有很多关于耐药机制的研究,但顺铂耐药问题依旧还未完全解决,所以寻找改善顺铂耐药的方法有重要临床意义。我们研究发现Onvansertib有利于提高A549顺铂耐药株对顺铂的敏感性。机制上,Onvansertib降低了c Myc蛋白水平及其下游基因的表达水平。过表达c Myc能部分逆转Onvansertib诱导细胞的毒性。通过构建CDX模型和PDX模型,再次印证了该抑制剂能较好地抑制肿瘤生长。细胞周期蛋白依赖性激酶7(Cyclin-depend-entkinases,CDK7)作为细胞的周期蛋白依赖性激酶家族的重要一员,越来越受到重视和研究。THZ2作为靶向CDK7的新型抑制剂,其抑制转录的机制在大多数肿瘤中得到验证。THZ2在肺腺癌中是否有良好的抑癌作用还没有相关数据支持。我们通过实验证明,THZ2能够抑制肺腺癌细胞的生长和细胞周期进程。THZ2还抑制细胞迁移,诱导细胞凋亡。不仅如此,THZ2增加细胞内ROS水平,NAC能够逆转ROS水平变化,减少细胞凋亡,还提高肺腺癌对顺铂的敏感性。机制上,THZ2减少c Myc蛋白水平,过表达c Myc能够有效逆转THZ2对肿瘤细胞的抑制作用。由于两种抑制剂均能发挥抑癌作用,且均能通过降低c Myc发挥药物效应。因此,我们对两者进行联合用药研究。结果表明Onvansertib和THZ2联合能够有效发挥抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的生物学效应,丛而发挥药物协同作用。