目的:糖尿病是全球范围内十大死亡原因之一,心血管并发症是糖尿病最为严重的并发症。长期高血糖及高游离脂肪酸通过多种代谢途径,致内皮细胞产生大量活性氧自由基,诱导氧化应激反应及功能障碍,是糖尿病血管损伤的重要环节。铁死亡是一种新近发现的铁依赖性的脂质过氧化诱导的细胞死亡,而线粒体外膜铁硫簇蛋RP56976临床试验白mitoNEET在氧化状态下可介导线粒体铁转运,其是否介导线粒体途径铁死亡致糖尿病血管损伤尚有待阐明auto-immune response。方法:本研究通过对比糖尿病小鼠(db/db小鼠)与对照组小鼠(WT小鼠)的血糖、血脂、糖耐量、内皮依赖性舒张功能、血管组织形态、活性氧(ROS)生成、电镜下线粒体形态等,明确糖尿病中血管损伤特征;进一步给予db/db小鼠铁死亡抑制剂(Fer-1)、线粒体抗氧化剂(mitoTEMPO)、铁螯合剂(DFO)等药物干预,观察干预线粒体途径铁死亡对db/db小鼠血管损伤的影响;最后,阐明高糖高脂损伤的内皮细胞中mitoNEET上调致铁死亡标志分子GPX4的表达、细胞ROS生成及线粒体功能的变化情况,揭示其通过线粒体途径铁死亡致糖尿病血管损伤的作用及机制。结果:糖尿病小鼠中存在着血管结构和功能损伤:小鼠血糖、血脂升高、糖耐量异常(P<0.01),内皮依赖性血管舒张功能受损(P<0.01);血清内皮素1(ET-1)含量升高(P<0.01);形态学结果显示小鼠降主动脉组织结构紊乱、ROS生成增加(P<0.01),线粒体结构受损。加入铁死亡抑制剂、线粒体抗氧化剂、铁螯合剂等干预线粒体氧化与抗氧化的试剂后,可有效缓解糖尿病状态下的血管损伤,尤其是加入铁死亡抑制CH-223191作用剂Fer-1后,虽然干预组小鼠血糖无明显变化,但糖耐量、内皮依赖性血管舒张功能均得到改善(P<0.05),且血清ET-1含量降低(P<0.05);形态学结果显示:加入Fer-1、mitoTEMPO及DFO后,小鼠降主动脉组织结构排列更为整齐,纤维化程度减轻,组织ROS生成减少(P<0.01),线粒体结构的损伤得到一定程度的恢复。mitoNEET作为线粒体外膜上转运铁的关键分子,在高糖高脂损伤的内皮细胞模型中基因(P<0.01)和蛋白(P<0.01)高表达,且细胞铁死亡关键因子GPX4的基因表达降低(P<0.05),细胞ROS生成增加(P<0.001),线粒体膜电位有降低趋势;而给予铁死亡抑制剂、线粒体抗氧化剂、铁螯合剂等药物干预后,细胞中mitoNEET基因表达及蛋白表达均降低(P<0.05),GPX4基因表达升高(P<0.05),内皮细胞铁死亡得到抑制;ROS减少(P<0.001),线粒体膜电位升高(P<0.05),线粒体功能得到改善。结论:糖尿病小鼠血管中存在结构和功能损伤,铁死亡是造成该损伤的原因之一;铁死亡抑制剂等可通过抑制铁死亡减轻糖尿病血管损伤;mitoNEET作为线粒体铁转运的关键分子介导了高糖高脂环境下内皮细胞铁死亡,加速血管的结构改变及功能损伤。