肝细胞癌免疫原性细胞死亡相关LncRNA预后模型的构建和验证

目的:肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)作为肝癌中最常见的一种类型,其异质性强,预后差,缺乏早期的生物标志物。免疫检查点抑制剂治疗可以改善许多肿瘤的预后,但是大多免疫检查点抑制剂单独治疗在肝细胞癌中疗效欠佳。免疫原性细胞死亡(ICD)在许多研究中被证明可以增强免疫检查点抑制剂治疗的有效性。本研究旨在建立一个结合免疫原性细胞死亡以及长链非编码RNA(lncRNA)的预Gefitinib-based PROTAC 3 NMR后模型以提高患者预后预测准确性,并筛选适合免疫检查点抑制剂治疗的患者。方法:从TCGA数据库下载并整理HCC基因转录组数据和临床资料,广泛检索已发表文献得到34个ICD相关基因。Spearman相关性分析用于鉴定ICD相关lncRNA,对ICD相关lncRNA进行差异分析得到841个差异表达基因,并对差异基因进行单因素Cox回归分析以确定56个预后相关lncRNA(PRlncRNA)用于后续分析。一致性聚类分析用于鉴定HCC患者聚类分型,并分析聚类亚型和HCC患者预后、免疫细胞浸润相关性。此外,通过对预后相关lncRNA进行LASSO逐步回归分析,产生5个预后相关最佳的lncRNA用于构建预后模型。ROC曲线、Kaplan-Meier生存曲线以及列线图用于评估模型准确性。单因素Cox回归和多因素Cox回归验证风险评分是否为独立预后因素。基于预后模型得出风险评分,将HCC患者根据风险评分中位值分成高低风险组,并对高低风险组的临床特征进行差异分析,使用CIBERSORT、ssGSEA等算法评估两组患者免疫细胞浸润情况,并分析免疫检查点分子在两组的差异表达情况。最后分析高低风险组药物敏感性。结果:通过单因素分析可以得到56个与预后相关的ICD相关lncRNA,对此进行聚类分析得到两个显著差异的聚类分型,两个分型在预后以及免疫浸润方面均有差异。基于LASSO 回归PLX5622研究购买分析得到由5个ICD 相关 lncRNA(AC243654.3,LINC01060,LINC01747,MKLN1-AS,ZNF529-AS1)组成的预后模型,该模型具有较好的预测效能。构建列线图以预测患者1、3、5年的生存概率。同时该模型可以作为独立预后因素预测肝细胞癌患者预后。基于风险评分中位值分组,高风险组患者预后显著更差,且与更晚的分期、更高的病理分级密切相关。此外,巨噬细胞及调节性T细胞在高风险组含量更高,且免疫检查点分子的表达在高风险组也显著升高,表现出冷免疫特征,药物敏感性分析提示高风险组对索拉非尼更为敏Western Blotting感。总结:本研究构建了包含5个免疫原性细胞死亡相关lncRNA在内的预后模型,该模型展示出较好的预后检测性能。此外,本研究对患者个性化治疗提供了一定参价值。