硫氧还蛋白(Trx)系统,包括NADPH、硫氧还蛋Protein Tyrosine Kinase抑制剂白还原购买PUN30119酶(TrxR)、Trx,是细胞调控氧化还原平衡的主要途径之一。TrxR是一种非常重要的含硒酶,其位于C端的-Gly-Cys-Sec-Gly活性位点非常容易被亲电试剂结合进而影响酶的生理活性,研究表明TrxR与肿瘤的增殖、侵袭、凋亡、耐药、复发和转移密切相关。因此,TrxR已成为肿瘤复发/转移和抗癌药物开发的重要靶点。TrxR的抑制导致依赖Trx系统的下游蛋白的活性下降,并减少对活性氧(ROS)的清除,最终导致氧化应激、细胞凋亡和坏死。鉴于历年来新药临床研究的高失败率,寻找现有药物的新适应症成为极具吸引力及优化药企成本/效益的新策略。“老药新用”由于可以快速简化新药研发过程,目前受到了更为广泛的关注。本论文基于“老药新用”策略,成功设计合成了两类TrxR小分子抑制剂,并对其潜在的作用机制进行了研究,具体内容如下:第一章:绪论部分主要概述了Trx系统的作用以及一些经典的TrxR抑制剂,此外,阐述了“老药新用”这一策略的优点以及其面临的挑战。第二章chemical biology:对乙酰氨基酚(APAP)类似物的合成及其抗肿瘤机制研究。首先,基于APAP结构进行化学修饰,合成了25个APAP衍生物。活性筛选得到对HeLa细胞毒性最大的具有两个Br原子取代基的化合物A8。之后采用一系列的生物实验对A8的作用机制进行了探究,实验结果显示A8能够抑制HeLa细胞内的TrxR活性,对TrxR有一定的靶向作用,并引起氧化应激,最终诱导HeLa细胞凋亡。该研究为APAP衍生物与TrxR之间的相互作用的后续研究提供了一定的基础。第三章:喹诺酮类似物的合成及其抗肿瘤机制研究。基于喹诺酮基本结构进行化学修饰,成功合成25种化合物。筛选出对HepG2细胞毒性最好的化合物B5。接下来对B5在细胞内可能的作用机制进行了探究,实验结果显示B5通过抑制HepG2细胞内的TrxR活性产生细胞毒性。进一步作用机制研究发现B5通过破坏细胞内氧化还原平衡引起氧化应激,最终诱导细胞凋亡。第四章:总结与展望。对全文进行总结,并对APAP和喹诺酮类药物进一步合成及生物应用前景进行展望。