研究背景与目的:脓毒症是由机体对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症相关的急性肝损伤(Sepsis-associatOncology nurseed acute liver injury,SALI)是脓毒症患者常见的并发症,而早期炎症反应的过度激活是SALI发生的主要原因。镇静是此类患者在临床救治过程中的一项重要的治疗手段,常规的镇静药物往往导致患者镇静程度过深、血流动力学影响较大,瑞马唑仑(Remimazolam)是一种带羧酸酯键的新型苯二氮卓类药物,具有超快起效的镇静作用与快速恢复意识的特点,目前已用于临床上重症患者的镇静治疗。瑞马唑仑在脓毒症患者的镇静治点击此处疗中具有潜在优势;然而,它对SALI进展的作用及机制尚不明确。本研究着眼于苯二氮卓类新药瑞马唑仑,探讨其在镇静作用之外对脓毒症中肝脏炎症的影响,并通过体内与体外实验初步探究瑞马唑仑对SALI的作用机制,旨在为临床防治脓毒症急性肝损伤提供新的理论依据。研究方法:通过脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)加氨基半乳糖(D-Galactosamine,D-GalN)处理大鼠以构建SALI动物模型,并通过LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞来构建炎症模型以对体内实验结果加以验证并探讨机制。利用体内和体外实验研究瑞马唑仑对SALI的作用和分子机制,并使用外周苯二氮卓类受体抑制Panobinostat配制剂PK11195加以验证。通过定量转氨酶水平、观察肝脏病理学表现来评估肝损伤情况。通过测定肝组织中促炎细胞因子和趋化因子的水平,以及肝脏中的p38磷酸化(p-p38)水平来评估炎症反应。通过检测肝组织中谷胱甘肽总量、氧化型谷胱甘肽/谷胱甘肽比值、过氧化氢酶与超氧化物歧化酶活性以评估氧化应激。研究结果:体内实验提示SALI大鼠会出现明显的肝损伤,表现为转氨酶、促炎细胞因子(TNF-α、IL-6、iNOS)、趋化因子(CCR2)和p-p38水平升高;以及抗氧化物(GSH)含量与抗氧化酶(CAT、SOD)活性的下降。瑞马唑仑治疗后可减轻SALI大鼠肝损伤,降低促炎细胞因子(TNF-α、IL-6、iNOS)与趋化因子(CCR2)的表达、抑制氧化应激与p38磷酸化;而PK11195可阻断瑞马唑仑对SALI的保护作用。在LPS刺激的RAW264.7细胞中,发现用瑞马唑仑处理后以时间依赖的方式降低了 RAW264.7细胞的炎症反应,减轻了氧化应激与细胞凋亡,并降低了 p-p38表达水平。研究结论:本研究初步表明瑞马唑仑通过激活巨噬细胞中外周苯二氮卓受体和抑制p38磷酸化,减轻肝组织中氧化应激和炎症反应,从而减轻SALI。