目的动脉粥样硬化作为一种病理基础参与心肌梗死和脑卒中的发生,对人类健康和生活造成极大危害。动脉粥样硬化发生发展过程中,巨噬细胞参与摄取氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,oxLDL)形成泡沫细胞并发生炎症反应。核转录因子NF-E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-relBI 10773采购ated factor 2,NFE2L2,Nrf2)通过调控抗氧化酶、Ⅱ相解毒酶和炎症因子的转录表达对抗氧化应激和炎症反应。以往研究表明,在动脉粥样硬化小鼠疾病模型中,Nrf2全身敲除后动脉粥样硬化程度减轻,机制研究发现Nrf2通过调控肝细胞内CD36影响脂代谢;而移植Nrf2敲除鼠骨髓细胞后动脉粥样硬化程度加重,提示不同细胞内Nrf2在动脉粥样硬化过程中发挥不同作用。本研究应用巨噬细胞Nrf2特异性缺失的ApoE~(-/-)小鼠,研究巨噬细胞Nrf2在动脉粥样硬化发生发展中的作用及机制。方法 Nrf2-LoxP;ApoE~(-/-)与Lysozyme2-Cre;ApoE~(-/-)工具鼠杂交获得巨噬细胞特异性Nrf2敲除(Nrf2(M)-KO;ApoE~(-/-))小鼠及同窝出生的对照(Nrf2-LoxP;CHIR-99021 IC50ApoE~(-/-))小鼠。常规饲养26～28周,收集小鼠基础指标,并检测血浆脂蛋白胆固醇水平;主动脉组织进行大体油红染色,主动脉根进行石蜡和冰冻包埋后分别做H&E、免疫组化和冰冻油红染色;提取Nrf2(M)-KO和对照小鼠腹腔巨噬细胞,oxLDL处理6 h,检测Nrf2、炎症因子、趋化因子和脂蛋白受体的mRNA水平;应用Transwell检测MCP-1对原代腹腔巨噬细胞的趋化作用。结果 ApoE基因缺失背景下,与对照组相比,巨噬细胞特异性Nrf2缺失对小鼠的血糖、体重、血压、血脂基础指标没有明显影响;Nrf2(M)-KO;ApoE~(-/-)小鼠的主动脉油红染色显示斑块面积增加(P<0.05);主动脉根内膜增厚、胆固醇结晶增加、巨噬细胞浸润增加及平滑肌细胞向内膜迁移增加;主动脉根冰冻切片油红面积增加。oxLDL处理腹腔巨噬细胞6 h,Nrf2缺失促进炎症因子Il-6、Il-1β、Tnf-α和趋化因子Ccl2的mRNA表达水平(P<0.05Oral bioaccessibility);腹腔巨噬细胞经MCP-1趋化处理后,Nrf2缺失促进巨噬细胞经Transwell的迁移(P<0.05)。结论 ApoE基因缺失背景下,巨噬细胞Nrf2缺失加重小鼠的动脉粥样硬化病变程度,促进oxLDL诱导的巨噬细胞炎症因子和趋化因子表达升高且促进巨噬细胞被趋化水平。