在本研究中,我们针对目前癌症的发病现状和治疗策略进行概述,总结了目前抗癌药物在临床上的应用的概况。微管蛋白作为一个有前景的靶点,基于微管蛋白的微管蛋白抑制剂的研究一直受到了众多药物学家的关注。然而目前应用于临床上的天然微管蛋白抑制剂大都存在容易形成耐药性和水溶性差等不足,因此开发新型的基于秋水仙碱位点的微管蛋白抑制剂拥有更好的前景。我们在前期工作的基础上,通过环融合的策略并结合生物电子等排体的策略设计并合成了一系列以咪唑[1,2-a]吡啶为母核的衍生物,并对这些化合物进行了体外生物活性的评价。幸运的是,我们所合成这些分子中有一部分对Jurkat细胞,B16-F10细胞,HCT116细胞,MDA-MB231肿瘤细胞系显示出强大的抗增殖活性(IC50值在微摩尔到纳摩尔范围)。其中,5b对Jurkat细胞,B16-F10细胞,HCT116细胞和MDA-MB231细胞的抗增殖活性最佳,IC50值分别为60 nM,380 nM,138 nM和1.054 μM。体外细胞划痕实验表明,5b在0.5 μM～5 μM范围内对B16-F10细胞的迁移有较强的抑制作用。此外,在细胞克隆形成实验中,5b有效地抑制了 B16-F10细胞群落单位的生长,尤其是当5b浓度达到5 μM时。再者,我们使用流式细胞术分析了化合物5b对B16-F10细胞的selleckchem NN2211周期和凋亡的影响。令人兴奋的是,我们发现5b在细胞凋亡试验和细胞周期试验中分别以浓度依赖的方式诱导B16-F10细胞凋亡(包括早期凋亡和晚期凋亡)和使细胞周Protein antibiotic期停滞于G2/M期。微管聚集实验结果也显示5b是通过抑制微管聚集来发挥抗癌作用的。分子对接模拟实验的结果也显示5b有效地结合在微管蛋白的秋水仙碱位点,对接的构象也与CA-4的对接方式相似。我们还对5b进行了水溶性分析确认细节,然而5b的水溶性还有待改善。综上所述,化合物5b被认为是有前途的微管蛋白抑制剂,值得我们进一步的研究。