研究背景和目的:胶质瘤是临床上最常见的中枢神经系统恶性肿瘤,约占所有恶性病例的80%。其中,多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)是成人中最常见且恶性程度最高的胶质瘤类型。在过去十年的临selleck合成床试验中,GBM的分子靶向治疗基本失败,肿瘤的高更多度异质性可能是其主要原因。了解GBM的细胞多样性和可塑性,寻找介导这种异质性的关键调控基因是至关重要的。间质型是预后最差的GBM分子亚型,具有肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)高度浸润的特点。而转录因子是特定癌症特征的主调控因子,与间质型基因表达特征的激活密切相关。本研究旨在深入探讨转录因子ELF4在GBM肿瘤微环境中的调控作用,并阐明具体的分子作用机制。研究方法:通过生物信息学分析ELF4在GBM中的表达情况以及与患者预后、分子亚型、免疫浸润、重要生物学过程的相关性,并通过免疫组化、免疫荧光在临床样本中加以验证。构建稳定过表达/敲低ELF4的GBM细胞,在体外与巨噬细胞共培养及体内构建裸鼠颅内移植模型,通过迁移试验、流式细胞术、免疫组化检测巨噬细胞的浸润水平和特定表型的变化,通过转录组测序、qRT-PCR、蛋白质免疫印迹、ELISA等,一方面确定ELF4调控的关键靶基因,进一步通过双萤光素酶报告基因验证转录调控关系;另一方面探究GBM细胞的亚型转化情况。最后构建C57BL/6小鼠颅内移植模型,通过生物体内发光、流式细胞术、免疫组化等检测肿瘤的生长、肿瘤微环境的免疫细胞浸润变化,探讨靶向ELF4对于GBM的治疗价值。研究结果:1.ELF4在GBM中相比于正常大脑、低级别胶质瘤,表达显著升高,与GBM患者的不良预后和GBM间质表型激活、免疫抑制、血管生成密切相关;2.肿瘤细胞中ELF4通过转录调控趋化因子CCL2的表达,促进肿瘤微环境中巨噬细胞的浸润和免疫抑制表型;3.肿瘤细胞中ELF4激活间质型表达特征;4.ELF4抑制GBM肿瘤微环境的T细胞浸润,促进免疫抑制。结论:转录因子ELF4是间质型GBM的主调控因子。一方面,ELF4通过调控CCL2的表达发挥对TAMs的趋化作用,促进TAMs在肿瘤微环境的浸润。另一方面,ELF4激活GBM细胞的间质型基因表达特征,增强其侵袭性、促进血管生成。两physical and rehabilitation medicine方面协同促进GBM进展及免疫抑制。