研究背景:表皮生长因子受体(EGFR)可通过调控Ras/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT等通路的信号传导从而对细胞的增殖分化产生调节作用,因此EGFR的异常表达会对癌症的发展提供有利的条件,具体表现为促进癌细胞的增殖、侵袭和其生长相关的血管形成。临床研究表明,许多常见的恶性肿瘤(如非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤和食道癌等)的形成都有EGFR的过表达有关。虽然,在这近20年的时间内已经有许多EGFR抑制剂(如:Gefitinib、Afatinib和Osimertinib等)上市被应用于临床治疗,但EGFR的酪氨酸激酶结合域产生的不断迭代的耐药性突变使EGFR抑制剂对于上述肿瘤的治疗效果受到不同程度的影响。虽然已经前三代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的上市为前两代EGFR耐药性突变提供了相应的解决方案,但针对EGFR三重突变的L858R/T790M/C797S的的第四代EGFR-TKI暂无相应的药物被批准上市。因此,向抑制剂中引入更多新颖的结构能为第四代EGFR-TKI的开发带来很多积极的影响。研究目的:针对EGFR~(L858R/T790M/C797S)设计出结构新颖的EGFR-TKI及相应的合成路线,并对这些衍生物进行合成并表征,最后通过相应的体外活性测试后再对这些衍生物进行构效关系分析。研究方法:本研究通过基于分子对接的虚拟筛选并结合MM-GBSA和第四代EGFR-TKI的氨基酸残基相互作用进行评判,以筛选出结构新颖且具有成药潜力的化合物,并基于此设计一系列的衍生物。随后对这些化合物进行有机合成,并通过~1H-NMR和HAeromedical evacuationRMS对其进行鉴定和表征。最后通过EGFR系细胞(PC-9、H1975和U251)和EGFR~(L858R/T790M/C797S)激酶对这些化合物进行体外活性测试,并基于结果进行构效关系分析。研究结果:本研selleck HPLC究通过虚拟筛选并结合相应的评判规则从包含27万个化合物的数据库种筛选结构新颖且具有撑腰潜力的苯并呋喃类化合物Z1645,并以此为基础设计了28个A类化合物,随后将苯并呋喃与EGFR抑制剂种常见的嘧啶结构结合从而设计出了17个B类化合物。这45个化合物全部都通过有机合成手段得到,并且~1H-NMR和MRMS的鉴定结果正确。体外活性测试结果显示大多数化合物对EGFR系肿瘤细胞和EGFR~(L858R/T790M/C797S)激酶表现出良好的抑制活性,特别是化合物A4和B5,其对PC-9的IC_(50)低于1μM(分别为0.216μM和0.998μM),且在10μM的浓度下对EGFR~(L858R/T790M/C797S)激酶的抑制率低于阳性药物Brigatinib。因此,本研究认为苯并呋喃类化合物是具有成为第四代EGFR-TKI的开发潜力的,特别是化合物A4selleckchem和B5,值得进行进一步的结构优化。