阿尔茨海默病(Alzheimer’ s disease, AD)是一种起病隐匿、病程缓慢且不可逆的神经退行性疾病,目前尚无法治愈,其病理特征主要是细胞外β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑和细胞内tau蛋白异常磷酸化形成神经元纤维缠结。AD发病机制复杂,存在多种假说,主要包括β-淀粉样蛋白级联假说、神经纤维缠结假说、炎症假说及胆碱能神经元假说等。根据AD发病群体的特点,可分为家族型和散发型AD,按照发病时间不同又可分为早发型和晚发型AD。晚发型AD主要以散发型为主,占AD发病总数的90%以上。能量代谢在机体中扮演重要角色,有研究表明晚发型AD是一种体内代谢紊乱所致的疾病,糖代谢(葡萄糖摄取减少、胰岛素抵抗、糖基化修饰降Torin 1体内实验剂量低、酮体代谢受损)、脂质代谢(载脂蛋白E4和固醇调节元件结合蛋白2水平升高、髓系细胞触发受体2和ATP结合盒转运体A家族水平降低)、氨基酸代谢(谷氨酸、γ-氨基丁酸、谷氨酰胺、丝氨酸水平降低)等多种能量代谢途径失调,尤其是线粒体(能量代谢的关键调节因子)功能障碍可能与大脑中AD病理变化和疾病症状的严重程度有关。反之,AD的病理改变也能影响能量代谢的稳态。组成核小体核心区域的组蛋白可在相关酶的作用下发生不同metabolic symbiosis的修饰,其中组蛋白赖氨酸甲基转移酶类(KMTs)和组蛋白赖氨酸去甲基酶类(KDMs)分别介导组蛋白的甲基化和去甲基化。组蛋白(赖氨酸)甲基化修饰是一个主动调控及可逆的过程,也与能量代谢密切相关,其复杂性体现在修饰位点多样性以及同一个修饰位点可被不同程度地甲基化。根据甲基化位点的不同,H3和H4的赖氨酸甲基化可调节转录激活和抑制,其中组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)以及H3K36、H3K79甲基化修饰主要参与基因激活,H3K9、H3K27CP-690550半抑制浓度和H4K20甲基化修饰主要与转录抑制有关,而在同一位点上的赖氨酸可以被单甲基化、双甲基化和三甲基化。KMTs和KDMs可通过对组蛋白上不同位点的赖氨酸进行修饰,影响突触可塑性、β-淀粉样蛋白形成和清除、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症、氧化应激及自噬等过程中的相关基因的转录活性,进而参与AD的发病进程。以线粒体为核心的能量代谢异常通过调节相关酶活性、影响中间产物代谢等途径影响组蛋白甲基化,而组蛋白甲基化又可参与机体的能量代谢调节。引起AD病理变化的各种因素如缺氧、高活性氧水平、钙超载等以及AD病理特征本身也会在一定程度影响能量代谢和组蛋白甲基化。综上,能量代谢、组蛋白甲基化与AD之间相互制约、相互调节。