铁死亡(Ferroptosis)作为一种新发现的细胞死亡方式,主要是由铁依赖的脂质过氧化所驱动,铁死亡在肿瘤、神经退行性疾病和缺血再灌注损伤等相关疾病的发生发展过程中发挥着重要的作用,因此如何通过调节细health care associated infections胞铁死亡,干预相关疾病的发生发展已成为研究和治疗的热点。胆固醇(Cholesterol)作为动物细胞质膜的重要组成部分,也是维持膜完整性和组织性的必要条件,并在脂质代谢方面发挥重要作用。由于胆固醇普遍存在于真核细胞质膜,以及对羟基自由基等氧化剂的内在敏感性,胆固醇被认为可能与铁死亡有关。在筛选胆固醇代谢物作为潜在的铁死亡调节剂时,我们发现胆固醇、7-脱氢胆固醇((7-dehydrocholesterol,7-DHC)和链甾醇(Desmosterol,也称24-脱氢胆固醇)能够有效抑制铁死亡。据报道,7-DHC具有比胆固醇更高的氧化还原活性,可自身作为抗氧化剂抑制铁死亡。本实验室之前研究发现了胆固醇抵抗铁死亡的机制。在此,我们将重点研究链甾醇抵抗铁死亡的具体作用机制,为相关疾病的治疗提供新的靶点。肿瘤细胞使用链甾醇处理,并使用RLS3、Erastin、敲除GPX4或胱氨酸饥饿诱导细胞发生铁死亡,发现链甾醇能够抵抗这些因素诱导的铁死亡。当使用流式细胞术以及荧光抑制自氧化(FENIX)检测发现链甾醇自身并不作为抗氧化剂来降低铁死亡发生时的脂质过氧化水平,也没有影响铁死亡相关蛋白的表达。通过一系列的遗传学和药理学方法深入研究链甾醇抵抗死亡的分子机制,发现链甾醇可以增加肿瘤细胞中泛醌(辅酶Q10,CoQ10)含量并通过铁死亡抑制蛋白1(FSP1)-CoQ10通路发挥抵抗铁死亡作用。接下来探究链甾醇如何增加细胞中CoQ10含量,通过检测链甾醇对甾醇生物合成途径中关键蛋白的影响,发现角鲨烯单加氧酶(SQLE)的蛋白被降解,并且在敲除了 SQLE之后细胞仍可有效抵抗铁死亡,已有研究表明SQLE蛋白减少导致角鲨烯的积GSK1120212化学结构累,角鲨烯作为一种天然的抗氧化剂可以降低脂质过氧化来抵抗铁死亡。此外,当同时抑制CoQ10以及角鲨烯的合成时链甾醇抗铁死亡的效果完全消失,表明链甾醇是通过增加CoQ10与角鲨烯的含量共同抵抗铁死亡的。并且通过动物实SAG molecular weight验也验证了链甾醇抵抗肿瘤细胞铁死亡以及降低脂质过氧化水平这一现象。因此我们可以得出结论,链甾醇一方面通过使甲羟戊酸的甾醇支路中SQLE蛋白的降解,导致角鲨烯的积累,从而减少脂质过氧化来抵抗细胞发生铁死亡;另一方面补偿性增加非甾醇支路中CoQ10含量,从而通过FSP1-CoQ10途径抵抗肿瘤细胞铁死亡。在这里,我们明确阐述了链甾醇抵抗肿瘤铁死亡的具体分子机制,也为肿瘤治疗提供新的靶点。