免疫原性细胞死亡是一种新型的细胞死亡模式,可诱导细胞表达或释放死亡相关分子模式,例如钙网蛋白与高迁移率族蛋白B1等。肿瘤细胞在发生免疫原性细胞死亡时,会由非免疫原性肿瘤细胞转化为免疫原性肿瘤细胞,从而在体内触发抗肿瘤免疫反应。因此,基于免疫原性细胞死亡的治疗方式已被应用于协助肿瘤免疫治疗。化疗是临床实验中最常见的治疗方法之一,并适用于大多数肿瘤。研究发现,有些化疗药物可作为免疫原性细胞死亡诱导剂,如硼替佐米(BTZ)、奥沙利铂(OxP)、阿霉素(Dox)等,它们不仅能引起化疗介导的细胞毒性,还可以激活肿瘤细胞的免疫原性,从而实现肿瘤化疗和免疫联合治疗。然而,直接使用化疗药物作为免疫原性细胞死亡诱导剂,存在肿瘤免疫应答率低、药物积累效率低和副作用大等问题,阻碍了其在肿瘤治疗中的发展和应用。因此,发展具有高肿瘤靶向/响应性的化疗/免疫治疗联合的策略,对提高免疫应答率和降低副作用具有重要意义。由此本文开展了以下两方面工作。1.基于CaCO_3设计了一种化疗与化学动力学治疗(CDT)协同治疗的策略,用于提高原发肿瘤和远selleck抑制剂端肿瘤的化疗/免疫治疗效果。制备了以CaCO_3纳米颗粒为载体的纳米免疫原性细胞死亡诱导剂(CaCO_3/Cu/Pt)。该复合纳米材料可在酸性肿瘤组织中特异性释放铜离子(Cu~(2+))和化疗药剂OxP。一方面游离的OxP和Cu~(2+)在抗原发性肿瘤生长方面发挥了化疗和CDT的作用。另一方面由Cu~(2+)产生的ROS和OxP联合增强了肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡,提高肿瘤的免疫应答率。在免疫阻断抑制剂(IDOi)的联合下,CaCO_3/Cu/Pt可以在活体中有效抑制原位和远端肿瘤的生长。2.设计了由γ-谷氨酰转肽酶(γ-GGT)激活的阿霉素前药脂质体纳米免疫原性细胞死亡诱导剂(HA/Lipid@Pro-Dox),用于肿瘤高靶向和高特异性的化疗免BLZ945细胞培养疫联合治疗。由于透明质酸(HA)的靶向性,HA/Lipid@Pro-Dox可在肿瘤组织处富集,并由肿瘤处过表达的γ-GGT特异性触发阿霉素前药的药物活性,从而实现肿瘤靶向和特异性响应的药物释放。释放的Dox在发挥化疗作用的同时增强了肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡,从而进一步激活抗肿瘤免疫响应。该策略有效提高了肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡、并降低了化疗药物对正常细胞的毒副作用。联合免疫阻断抑制剂(PD-L1)的使用,预计在活体中能引发强烈的抗肿瘤效in vivo immunogenicity应,并有效抑制远端肿瘤的生长。