脑血管栓塞能采用溶栓疗法实现再通,即使用溶栓药物刺激机体纤溶活性增强从而溶解脑血栓。常用溶栓药物的原理即催化纤溶酶原转化为纤溶酶,纤溶酶溶解纤维蛋白,导致脑血栓失去稳定结构从而被溶解,代表药物有尿激酶、阿替普酶等,属于溶栓生物大分子药物,溶栓后脑血管再通良好,但存在诱发脑出血的危险性。小分子溶栓药物能够克服或消减溶栓生物大分子药物带来的脑出血副作用,其作用于纤溶酶原(Plasminogen,PLG)、纤溶酶原激活物抑制物1(Plasminogen Activator Inhibitor-1,PAI-1)、凝血酶激活的纤溶抑制物(Thrombin-activatable Fibrinolysis Inhibitor,TAFI)、纤溶酶原激活物(Plasminogen Activator,PA)等潜在溶栓靶点,使纤溶系统的PLG转变成纤溶酶(Plasmin,PL)。小分子溶栓药物或者先导化合物诱导的纤溶反应更平稳,将降低脑出血等风险,小分子溶栓先导化合物海洋双吲哚化合物Fungi fibrinolytic compound 1(FGFC1)将被进一步研究脑血栓动物模型的纤溶特性和药理作用特性。采用颈静脉注射异硫氰酸荧光素-纤维蛋白(Fluorescein Isothiocyanate-fibrin,FITC-fibrin)1 m L/kg剂量诱导大鼠产生脑血栓。诱导完成的大鼠取脑组织进行低场核磁共振血栓成像和组织切片评价其血栓形成情况,低场核磁共振血栓成像显示,成模大鼠与对照相比脑组织部位分别为200-250密度单位、50-150密度单位,且24 h仍能维持该结果;制作石蜡组织切片进行HE染色和冰冻组织切片进行荧光定位,能够在石蜡组织切片中观察到明显血管栓塞以及冰冻组织切片中脑血管内荧光亮斑明显,且24 h时该特征仍存在,结果表明FITC-fibrin诱导大鼠脑血栓形成。脑血栓动物模型建立成功后,通过颈静脉注射FGFC1,FGFC1分为高、中、低三个剂量,其注射剂量分别为2.5 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg;FGFC1高、中、低剂量处理组24 h时大鼠脑组织的低场核磁共振成像分别为50-100、50-150、100-200密度单位,与对照组和阳性对照组大鼠结果相似;FGFC1高、中、低剂量处理组24 h时大鼠脑组织的石蜡组织切片HE染色结果显示大鼠脑血管管壁较薄,无明显栓塞,冰冻组织切片中无明显荧光亮斑存在,与对照组和阳性对照组大鼠结果相似,结果表明FGFC1能够清除大鼠脑血管内的血栓;检测大鼠血浆荧光强度,形成脑血栓的大鼠血浆荧光强度为1503.33-1519.00,FGFC1高、中、低剂量处理组大鼠血浆荧光强度分别在4 h内降至511.33、210.67、100.33,结果表明FITC-fibrin在FGFC1注射后被降解并排出体外;检测大鼠血浆D-二聚体(D-Dimer,D-D)和纤维蛋白降解产物(Fibrin degradation products,FDP)水平,大鼠脑血栓模型形成后,D-D水平升至4 ng/GSK126配制m L左右,FGFC1高、中、低剂量处理组在给药2 h后D-D水平快速升至4.5-6 ng/m L,4 h时则回落至2-2.5 ng/m L;大鼠脑血栓模型形成后,FDP水平升至450 ng/m L左右,FGFC1高、中、低剂量处理组在给药2 h后FDP水平快速升至500-600 ng/m L,4 h时则回落至350-400 ng/m L,D-D水平和FDP水平变化的结果表明FGFC1促进纤维蛋白降解,加速脑血栓的溶解;检测大鼠纤溶系统活性,检测大鼠血浆PLG、组织型纤溶酶原激活物(Tissue Plasminogen Activator,t-PA)、PAI-1、TAFI的水平,大鼠脑血栓模型形成后,大鼠血浆的PLG、t-PA、PAI-1和TAFI的水平为100 IU/L、5 ng/m L、38 ng/m L和32 ng/m L左右,FGFC1高、中、低剂量处理组在给药2 h后各指标水平改变为80 IU/L、25 ng/m L、32 ng/m L和28 ng/m L左右,4 h后恢复至与对照组和阳性对照组相似的水平,结果表明FGFC1会刺激机体纤溶系统活化,其潜在作用靶点为PLG、PA、PAI-1和TAFI受体;检测大鼠凝血系统活性,检测大鼠血浆纤维蛋白原(Fimedicine shortagebrinogen,FIB)、凝血酶原时间(Prothrombin time,PT)、凝血酶时间(Thrombin time,TT)、活化部分凝血活酶时间(Activated partial thromboplastin time,APTT)水平,大鼠脑血栓模型形成后,大鼠血浆FIB、PT、TT和APTT水平分别为200ng/m L、13.5 s、9.3 s和23.2 s左右,FGFC1高、中、低剂量处理组在给药2 h后各指标水平改变为150 ng/m L、17.0 s、11.6 s和27.8 s左右,4 h后恢复至与对照组和阳性对照组相似的水平,结果表明FGFC1会抑制凝血系统活性,阻止脑血栓加重;检测大鼠血栓素B2(Thromboxane B2,TXB2)水平,大鼠脑血栓模型形成后,大鼠血浆的TXBCX-5461 molecular weight2水平升至1200 ng/m L左右,FGFC1高、中、低剂量处理组在给药2 h后TXB2水平降至1000-1100 ng/m L,4 h后回落至900-1000ng/m L,与阳性对照组结果相似,但与对照组结果仍有差异,结果说明FGFC1使TXB2更快恢复至正常水平,前列环素与血栓素A2更快恢复平衡,阻碍脑血栓形成。研究表明FGFC1作用于PLG、PAI-1、TAFI、PA等潜在溶栓靶点,加速纤溶酶原激活,对大鼠脑血栓产生纤溶药理作用,研究结果为FGFC1的临床试验提供了基础。