第一部分主动脉瓣二瓣化畸形相关主动脉病变及主动脉瓣膜病变临床特征与危险因素分析背景主动脉瓣二瓣化畸形(bicuspid aortic valve,BAV)是最常见的先天性心脏病。BAV常并发不同类型的瓣膜性病变以及从主动脉根部到主动脉弓部不同节段的扩张性主动脉病变,并显著增加患者不良心血管事件风险。既往研究提示BAV相关瓣膜病变及主动脉病变与遗传因素、血流动力学变化等多种因素相关,但临床因素在BAV患者瓣膜病变及升主动脉病变中的作用尚不清楚,尤其是合并高血压的患者是否会增加升主动脉病变风险还有待进一步研究。目的本研究拟建立一项大样本BAV患者队列,系统描述BAV患者基本临床特征,并分析BAV合并不同类型主动脉瓣膜病变、不同类型主动脉扩张性病变的危险因素以及血压在其中发挥的作用,为BAV相关主动脉病变的早期危险因素干预和精准治疗提供证据。方法本研究连续性纳入2013年1月1日至2018年12月31日期间,在阜外医院就诊入院并诊断为BAV的患者。通过全面收集患者基本临床资料,描述BAV合并主动脉瓣膜病变、主动脉扩张患者的基本人口学及临床特征,采用多因素校正的二元logistics回归方法探索BAV患者发生不同主动脉瓣膜病变、主动脉病变的危险因素,并重点分析高血压在其中的作用。结果本研究共纳入1776例BAV患者,平均年龄50.9±14.4岁,75.7%为男性。BAV患者最常见的合并症为高血压,约25%的患者合并高脂血症或冠心病。右冠瓣-左冠瓣融合是最常见的瓣膜融合类型。BAV相关主动脉病变的发生率为63.6%,BAV相关升主动脉病变发生率为62.4%,BAV相关主动脉根部病变发生率为9.0%;随着年龄增加,BAV相关主动脉病变发生率显著增加。62%的BAV患者合并主动脉瓣狭窄,58%的BAV患者合并主动脉瓣返流。校正人口学特征、临床合并症、临床用药、主动脉瓣分型、主动脉瓣膜功能障碍以及实验室检查等因素后,BAV相关主动脉病变与高龄、高BMI值、主动脉中重度狭窄以及收缩压、舒张压独立相关,主动脉瓣中重度狭窄是升主动脉扩张的最大风险因素(OR 2.34,95%CI 1.80-2.956;P<0.001),收缩压每增加10mmHg,主动脉病变风险增加8%(OR 1.08,95%CI 1.00-1.17;P=0.044)。BAV患者主动脉瓣中重度狭窄与患者年龄、BAV分型、舒张压值大小有关。结论BAV患者常合并主动脉病变及主动脉瓣膜病变,且发生风险随着年龄增加显著增加。年龄、血压等多种临床因素可能显著增加BAV患者发生主动脉病变及主动脉瓣病变的风险,积极控制血压有望降低BAV患者主动脉病变风险,改善患者预后。第二部分主动脉瓣二瓣化畸形合并遗传性心肌病的临床特征和诊疗研究背景主动脉瓣二瓣化畸形(bicuspid aortic valve,BAV)是最常见的先天性心脏病。BAV可独立发病,也可合并其他先天性心脏病或遗传综合征。既往研究提示BAV人群中遗传性心肌病的患病率高于一般人群,并且BAV和心肌病可能具有相同的遗传基础。然而,目前针对BAV合并遗传性心肌病的研究大多为病例个案报道,这类患者的患病率、具体临床特征和临床诊疗管理方式仍不清楚。目的本研究拟利用一项大样本BAV队列,分析BAV合并不同遗传性心肌病的发病率、相应的临床特征和目前的诊疗方式,为针对这类人群的相关研究提供高质量数据支持。方法本研究为一项观察性研究。本研究通过回顾2009年1月1日至2018年12月31日在阜外医院就诊并诊断为BAV的患者的临床及影像、病理数据,确定同时合并肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)、扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)和左室致密化不全性心肌病(left ventricular noncompaction cardiomyopathy,LVNC)的患者,分析不同遗传性心肌病的人群患病率,描述合并心肌病患者的临床特征、管理策略以及临床结局。同时以BAV、HCM、DCM以及LVNC的Mesh关键词检索截止到2022年12月31日发表在Pubmed、Medline、Embase和Cochrane数据库的临床研究论文。结果本研究共纳入3533名BAV患者,其中57例合并遗传性心肌病,即BAV人群中遗传性心肌病的患病率为1.6%。57例患者中,30例为BAV合并HCM,19例为BAV合并DCM,8例为BAV合并LVNC。BAV合并遗传性心肌病的人群中,80.7%(46例)为男性,首次诊断为BAV合并HCM的平均年龄为47岁,BAV合并DCM的平均年龄为49岁,BAV合并LVNC的平均年龄为35岁。心力衰竭和主动脉瓣功能障碍是BAV合并遗传性心肌病的常见心脏合并症,同时,不同遗传性心肌病人群中,BAV合并主动脉病变的发生率分别为43.3%(HCM)、26.3%(DCM)和25.0%(LVNC)。住院期间,57例患者中的24例(42.1%PCI-32765价格)接受了手术治疗,其中,16例(28%)接受了主动脉瓣和/或主动脉手术。30例HCM患者中,16例接受了 Morrow手术,围术期无死亡或其他严重不良心血管事件发生。按预设的文献检索策略,一共检索到符合要求的论文25篇,包括21篇个案报道和4篇临床研究。结论本研究中,遗传性心肌病在BAV人群中患病率为1.6%,高于一般人群,提示遗传性心肌病和BAV在发病过程中可能具有相同的发病基础。BAV合并心肌病患者中心力衰竭和主动脉瓣病变较为常见,这可能与BAV与心肌病共同作用有关。接近50%的患者在首次诊断时即需要进行手术干预,院内未发生死亡或严重不良心血管事件。第三部分主动脉瓣二瓣化畸形家系候选基因致病性及机制研究背景既往研究提示,主动脉瓣二瓣化畸形(bicuspid aortic valve,BAV)具有一定的遗传性,其遗传方式符合常染色体不完全显性遗传模式,但目前对于BAV相关致病基因和致病机制尚未完全明确。本研究前期在对一个BAV家系进行全外显子测序后筛选出一个候选变异PRDM16 c.1684G>A,但该突变位点的致病性以及PRDM16与BAV是否相关尚不明确。目的本研究拟通过计算机模拟分析技术预测cGPCR & G Protein抑制剂.1684G>A对PRDM16蛋白结构的影响来判断其致病性,通过分子克隆技术在体外构建突变型质粒,在细胞和分子水平进一步验证该突变位点的致病性,并初步探索PRDM16与BAV之间的相关性。方法本研究利用数据检索、蛋白质二级结构预测以及同源建模的方法对PRDM16蛋白进行建模,并分析c.1684G>A突变后对氨基酸以及对蛋白结构的影响。采用分子克隆技术构建野生型和突变型PRDM16质粒,转染HEK293细胞,实时荧Tissue Slides光定量聚合酶链式反应方法检测SMOC1、TGFb1、TGFb2、SMAD2、ACTA2在野生型和突变型细胞中的表达。结果PRDM16c.1684G>A突变引起562位氨基酸由缬氨酸变为异亮氨酸,对蛋白质疏水界面有一定的影响,同时由于562位氨基酸距离PRDM16蛋白重要功能结构域较远,因此对蛋白质整体结构影响较难预测。但p.Val562Ile突变后使得558-560位产生了野生型没有的α螺旋,而且根据Genome 3D和UCSF Chimera的结构预测结果,562号氨基酸可能与其上下游100氨基酸残基内数个氨基酸距离较近,并可能进一步影响上下游一些二级和三级结果的形成,这可能是潜在的p.Val562Ile影响PRDM16蛋白结构和功能的原因。细胞功能验证结构显示质粒瞬转成功且蛋白成功表达,但在野生型和突变型细胞之间SMOC1、TGFb1、TGFb2、SMAD2、ACTA2表达无明显差异,提示该突变位点致病性较弱但仍需进一步验证。结论蛋白质结构预测可初步验证c.1684G>A引起PRDM16蛋白质产生新的α螺旋结构,并可能对其功能产生影响,但其预测的准确性和精准性受突变类型、数据库以及建模方法影响。细胞或分子水平实验进一步验证PRDM16错义突变的致病性并探索其致病机制,未来需要对突变位点以及PRDM16和BAV之间是否存在关联进行验证。